程序性死亡受体-1（PD-1）单抗一线治疗晚期肺鳞癌的成功探索将肺鳞癌免疫治疗推向了新的高度。相较于前瞻性研究，真实世界临床患者情况往往更为复杂。本期将分享1例Ⅲ期肺鳞癌病例，患者一线同步放化疗后复发，调整为替雷利珠单抗联合化疗方案后长期获益的病例，患者治疗安全性总体较好，临床症状明显改善，生活质量显著提高，以确切的多重获益充分印证了替雷利珠单抗在肺鳞癌治疗中优异的实力与潜力。
点评专家
教授孟雪医院特需二病区主任
主任医师山东大学博士生导师
美国M.DAnderson肿瘤中心访问学者
美国密歇根大学医学院访问学者
中国抗癌协会“青年科学家”
山东省优秀中青年保健人才
山东省“泰山学者”青年专家
首位获中国抗癌协会科技一等奖
主持多项国家自然科学基金及省基金
山东省抗癌协会青年理事会常务委员
山东省疼痛医学会放射治疗专业委员会副主委
中国医师协会放疗专业委员会肺癌学组副组长
病例分享医师高振华医院
特需二病区主治医师
放射肿瘤学博士
华人肿瘤放射治疗协作组青年委员
山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗学分会委员
山东省医师协会住院医师规范化培训委员会委员
从事肿瘤放疗的基础研究与临床工作
发表SCI论文3篇；参与多项国家级及省级课题研究；多篇摘要被国际ASTRO、ASCO大会以及国内CSTRO、CSMO等学术会议收录，并进行大会发言。
基本情况一般资料：患者男性，65岁，于年6月28日入院。
主诉：咳嗽、咳痰、痰中带血20天，右侧胸痛7天。
现病史：患者1月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰、痰中带少许血丝，伴乏力及胸痛，行胸部平扫CT见右肺上叶占位病变，肿瘤可能；气管镜及病理活检诊断为右肺上叶前段非小细胞癌，符合鳞状细胞癌。
既往史：无特殊。
个人史：吸烟40年，40支/日，少量饮酒史。
家族史：父亲因食管癌去世。
查体：KPS80分。右上肺呼吸音稍低。
三大常规、肝肾功、电解质：未见明显异常。
肿瘤标志物：CEA6.32ng/mL↑，NSE36.03ng/mL↑，Cyfra21-.72ng/ml↑，SCC2.61ng/mL。
胸部CT（年7月4日）：1.结合临床，考虑右肺癌并阻塞性肺不张及炎症，局部累及上腔静脉；右肺门及纵隔多发淋巴结转移；2.考虑右肺炎症；3.双肺气肿。如图1所示。
图1：治疗基线（年7月4日）胸部CT
头颅MRI及骨扫描（年7月4日）：未见转移性病灶。
会诊病理：（右肺）鳞癌。
临床诊断1.右肺上叶鳞癌纵隔淋巴结转移（cT4N2M0ⅢB期）；
2.右肺阻塞性肺炎；
3.双肺气肿。
治疗经过及评估第一阶段治疗：诱导化疗
治疗方案：脂质体紫杉醇mgd1、d8+顺铂40mgd1-3，q3w×2周期。影像学及疗效评价：
胸部CT（年8月14日）：如图2所示，右肺癌并阻塞性肺不张及炎症、局部累及上腔静脉，较前（-7-3）范围略缩小；余大致同前。阶段性疗效评价：SD。
图2：胸部CT（年8月14日）2周期诱导化疗后
安全性评价：I度消化道反应，I度骨髓抑制。
第二阶段治疗：同步放化疗
治疗方案：化疗：脂质体紫杉醇+顺铂，×2周期。
放疗：右肺病灶及纵隔转移淋巴结DT60Gy/30次。
影像学及疗效评价：
胸部CT（年10月24日）：如图3所示，考虑右肺癌并阻塞性肺不张及炎症、局部累及上腔静脉，较前（-8-13）范围缩小；余大致同前。阶段性疗效评价：PR。
图3：胸部CT（年10月24日）同步放化疗后
同步放化疗后定期复查CT：同步放疗后4个月（年1月15日）、6个月（年3月17日）、8个月（年5月20日）、10个月（年7月22日），10个月复查时右肺癌并阻塞性肺不张及炎症、局部累及上腔静脉，较前（8个月）范围增大，如图4所示。颅脑MR及全身骨显像未见异常。
图4：同步放化疗后定期复查胸部CT
复查肿瘤标志物：升高
年5月20日：CEA3.32ng/mL,NSE19.25ng/mL↑,Cyfra21-16.29ng/ml↑,SCC1.61ng/mL?
年7月22日：CEA9.65(ng/mL)↑,NSE30.56(ng/mL)↑,Cyfra21-.29(ng/ml)↑,SCC2.46(ng/mL)?
再次病理活检（年7月30日）：（肺穿刺活检）结合免疫组化：鳞状细胞癌。基因检测：无驱动基因突变，PD-L1检测：TPS2%，如图5所示。
图5：第二阶段治疗后病理活检
阶段性疗效评价：局部复发。
第三阶段治疗：免疫联合化疗
治疗方案：患者充分知情同意并签署知情同意书后，治疗方案改为替雷利珠单抗mg+白蛋白紫杉醇mgd1，8。影像学及疗效评价：
2周期后（年9月17日）复查病灶较前缩小，如图6所示，阶段性疗效评价：PR。
图6：免疫联合化疗2周期后胸部CT（年9月17日）
4周期后（年11月5日）及8周期后（年1月15日）复查，病灶大致同前，如图7所示。阶段性疗效评价：SD，现仍维持该方案治疗中。
图7：左右分别为免疫联合化疗4周期及6周期后胸部CT
总体疗效评价：PR。
专家点评肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。我国人口众多，肺癌发病率和死亡率居全球前列。据统计非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%～85%，肺鳞癌约占NSCLC的25%~30%，是NSCLC的第二大亚型。我国大多数肺鳞癌患者就诊普遍偏晚，丧失了手术机会，预后差。目前，晚期NSCLC的一线主要治疗方式仍为化疗，但其总生存时间短且*副作用较大。相较于非鳞癌，鳞癌系统治疗进展缓慢，表皮生长因子受体（EGFR）、间变性大细胞淋巴瘤激酶（ALK）等驱动基因突变在鳞癌中发生率极低，有效驱动基因靶点的缺乏使肺鳞癌靶向治疗效果有限。免疫治疗的出现为肺鳞癌患者带来更长的生存获益，翻开了系统治疗新的篇章。
免疫检查点分子主要包括程序性死亡受体1（PD-1）及其配体1（PD-L1）、CTL相关蛋白4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白-3、淋巴细胞活化基因-3等，其中PD-1、PD-L1已成为目前肿瘤免疫治疗的重要选择。替雷利珠单抗是我国百济神州自主研发的PD-1抑制剂，其是一款人源化lgG4单抗，Fc段进行了特殊改造，避免了与巨噬细胞上的FcγR相结合，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免了因T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。替雷利珠单抗特有的抗原结合表位，使其Fab段与PD-1结合位点面积增大，能够更彻底阻断PD-1与PD-L1结合，且具有优异的结合动力学表现，从PD-1上解离的速率慢，与PD-1的结合更持久，进一步增强了药物的持续抗肿瘤效应。
RATIONALE研究是一项针对晚期肺鳞癌患者的开放性、多中心、随机III期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗（mgQ3w）联合传统化疗方案（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂）在中国晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗中的有效性和安全性。研究共纳入了例患者，按1：1：1随机分入A（替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂）、B（替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂）、C（紫杉醇+卡铂）三组进行治疗，经8.6个月的中位随访后，A组和B组患者的中位无进展生存期（mPFS）均达7.6个月，显著高于单纯化疗组的5.5个月，风险比HR分别为0.52和0.48，这意味着与单纯化疗组相比，使用替雷利珠单抗联合化疗方案的A组和B组治疗分别使患者的疾病进展风险显著降低了48%和52%。与单纯化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗治疗患者的客观缓解率（ORR）更高（72.5%/74.8%vs49.6%）；A组与B组分别有4.2%、2.5%的患者在治疗后达到了完全缓解（CR）。接受替雷利珠单抗联合化疗治疗患者的缓解持续时间（DoR）也更长（8.2月/8.6月vs4.2月）。安全性方面，三组的整体不良事件（包括≥3级）的发生率与频率相近，报告的TRAEs与已知的双药化疗安全性谱一致。在标准化疗基础上联合替雷利珠单抗治疗未出现新的安全信号。研究证实在鳞状NSCLC患者中，替雷利珠单抗联合化疗比单纯化疗表现出更良好的抗肿瘤活性及持久的疗效，且耐受性更佳。
本例患者因“咳嗽、咳痰、痰中带血20天，右侧胸痛7天”就诊，结合病史及相关辅助检查，活检病理证实为鳞状细胞癌，并且存在纵隔淋巴结转移，属于T4N2M0ⅢB期。根据病情首先给予患者诱导化疗2周期，肿瘤较前缩小，阶段性疗效评价为SD。进一步予以同步放化疗，治疗早期肿瘤进一步缩小，阶段性疗效评价为PR。但同步放化疗10个月后复查肿瘤标志物升高且肿瘤范围较前增大，考虑局部复发。之后予以替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗2周期后，阶段性疗效评价为PR。免疫联合化疗治疗期间药物安全性较好，患者耐受良好。目前替雷利珠单抗单药治疗维持至今，总体疗效评价仍为PR，患者病情稳定、持续获益。
总结与思考免疫治疗的出现打破了以往晚期NSCLC方案有限、疗效有限的困局。替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状和鳞状NSCLC患者的RATIONALE和研究获得了巨大的成功，年1月12日，替雷利珠单抗正式获得NMPA批准用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗，与此同时，替雷利珠单抗用于非鳞状NSCLC患者的适应症上市申请也已被NMPA受理，获批指日可待。近期，替雷利珠单抗纳入年国家医保目录，价格降低80%，更是为肺癌患者减轻了经济负担，切实惠及我国肿瘤患者。期待在未来随着真实世界的应用，替雷利珠单抗能够累积更多的经验和数据，为我国广大癌症患者带来更多获益。
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